Rafael tunnetaan parhaiten Madonnan kuvistaan ja pyhää perhettä esittävistä maalauksistaan sekä Vatikaaniin tekemistään mittavista freskoista.
Paavi Julius II kutsui Rafaelin vuonna 1509Roomaan maalaamaan Vatikaanin Stanzat (huoneet). Tunnetuimpia Rafaelin maalaamista freskoista ovat Ateenan koulu ja Väittely pyhästä sakramentista. Näistä ensimmäinen esittää antiikin kuuluisia filosofeja, jotka on ryhmitelty Platonin ja Aristoteleen ympärille. Jälkimmäinen kuvaa Jeesuksen johtamia kristittyjä teologeja. Kummatkin freskot ovat puolikaaren muotoisia.
Paavi Leo X:n aikana Rafael oli Pietarinkirkon pääarkkitehti, ja vuonna 1514 hänet nimitettiin Rooman arkeologisten kaivausten ylivalvojaksi.
Rafael kuoli 37:nä syntymäpäivänään Roomassa. Hänet on haudattu Pantheoniin.